Charlie Harper (Charlie Sheen) es un soltero adinerado que tiene todo lo que un hombre necesita: una casa en la playa, un Jaguar en el garage y una buena mano con las mujeres. Su informal estilo de vida en Malibú es interrumpida drásticamente con la llegada de su hermano Alan (Jon Cryer), quien está muy deprimido tras afrontar un divorcio, y de su hijo de 10 años, Jake (Angus T. Jones), que se mudan para quedarse a vivir con él. Para complicar aún más las cosas, está la egocéntrica y controladora madre de Charlie y Alan, Evelyn (Holland Taylor), la mujer de Alan, Judith (Marin Hinkle), de la que actualmente se está separando y que posiblemente sea lesbiana.
Rose (Melanie Lynskey), una mujer muy atractiva, poco convencional y posiblemente un poco loca, vecina de Charlie, con quien ha tenido una breve aventura y que está decidida a quedarse en su vida de la forma que sea necesaria; y Berta (Conchata Ferrell), la dominante ama de llaves de Charlie.
A pesar de la complejidad de las vidas de cada uno de los hermanos y de sus tirantes relaciones entre ellos, Charlie y Alan tienen una cosa en común: ambos adoran a Jack y quieren lo mejor para él. Ambos hermanos se ponen de acuerdo así para crear un hogar estable para Jack en casa de Charlie, por lo que juntos estos "dos hombres y medio" deberán afrontar los retos de ir madurando poco a poco.
